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羥乙基淀粉200/0.5乳酸鈉林格注射液臨床批件轉讓

發布時間:2014-10-21 09:29:24 瀏覽次數:
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 一、項目概況

    項目名稱:羥乙基淀粉200/0.5乳酸鈉林格注射液

    羥乙基淀粉(Hydroxyethylstarch,簡稱HES)是第三代人造膠體,是由高分子量支鏈淀粉經降解、羥乙基化并進一步加工處理后制成。 HES輸入體內后,由血清α淀粉酶不斷降解,平均分子量不斷下降,當其中一些顆粒的分子量小于70000(腎閾值)時,很快經腎小球濾過排出。

    羥乙基淀粉200/0.5的擴容強度主要決定于分子量大小,體內停留時間則主要取決于羥乙基化程度。低分子量HES擴容強度小,而高取代級HES因體內停 留時間過長可能會發生凝血機制受損和體內蓄積,為達到有效性和安全性的統一,早期的高分子量、低分子量的HES以及高取代級的HES正逐漸被中分子量低取 代級的HES取代。

    羥乙基淀粉200/0.5是中分子量低取代級HES的代表藥物,是目前歐洲應用最廣泛的一種人造血漿代用品,其平均分子量為200000D,平均克分子取代級為0.5,與其它膠體溶液相比,其具有更高效、更安全、效價比更高的特點。

    羥乙基淀粉200/0.5與其它的各類膠體比較,具有獨特的防止和阻塞毛細血管滲漏作用,顯著改善血流量、微循環和器官灌注,改善氧供、氧合和氧耗,防止 組織缺氧和器官衰竭,可節約供血和白蛋白、降低治療費用。羥乙基淀粉200/0.5具有特殊的藥代動力學特性,安全可靠,不影響腎功能和止血機制,具有最 低的過敏樣反應發生率,可用于等容或高容量擴容,是治療血容量不足,改善血漿容量、血液動力學和血液流變學、改善氧供和氧耗的首選藥物,可以節約白蛋白和 血漿的供應,降低患者的治療費。由于本品療效好、安全性高和高效價比,已逐步替代明膠、右旋糖酐,成為血容量治療的首選藥物。

    目前臨床上使用的羥乙基淀粉200/0.5制劑主要為其氯化鈉注射液。大量臨床應用資料顯示,輸注6%的羥乙基淀粉200/0.5氯化鈉注射液后出現動脈 血pH輕度下降,而PCO2無明顯變化,表明有輕度代謝性酸中毒的存在,這與HES溶解在等滲NaCl中有關。Scheingraber等認為輸入等滲 NaCl后發生的代謝性酸中毒主要與Cl-的濃度升高有關。

    為提高臨床使用的安全性,避免產生代謝性酸中毒等不良反應,我們研制開發了羥乙基淀粉200/0.5乳酸鈉林格注射液。

    本品中的Cl-水平比0.9%氯化鈉注射液更接近于正常生理范圍,含有接近生理水平Ca2+、Mg2+、K+、Na+、C3H5O3-等電解質,可以維持機體電解質和酸堿內環境的穩定,臨床使用更加安全。

    根據《藥品注冊管理辦法》的有關要求,按照化學藥品3.1新藥要求,對羥乙基淀粉200/0.5乳酸鈉林格注射液進行開發研究,已取得國家食品藥品監督管理局頒發的臨床研究批件。

二、立項的背景和意義

    我國是一個血液需求大國,每年血液消耗量約1600噸,雖然我國制定了《中華人民共和國獻血法》,鼓勵健康者自愿無償獻血,但是每年的血源遠遠不能滿足臨床需求,給國家和社會造成了大的壓力。

    血容量擴充藥又稱血漿代用品,主要通過提高血漿膠體滲透壓,擴充有效循環血容量。由于依靠輸血傳播的肝炎、AIDS等在全球的擴散,以及血源緊張、儲存困 難等諸多原因,醫學界對輸血采用了更為慎重的態度,盡可能的減少輸血的機會;通常失血量占體重<20%時,不提倡輸入成分血或全血。這使得血容量擴充藥在 臨床上的應用日益擴大,相關研究引起了各國政府、軍方和醫藥公司的濃厚興趣。

    血容量擴充藥又稱血漿代用品,主要通過提高血漿膠體滲透壓,擴充有效循環血容量。由于在輸注血液制品的過程中存在疾病傳播得危險,特別是肝炎、AIDS等的擴散,使得人們在使用血液制品時更加慎重,盡可能的減少輸血的機會。

    血液制品不但來源緊張,而且價格昂貴,并具有風險性。使得血容量擴充藥在臨床上的應用日益擴大,相關研究也越來越廣泛和深入。

    國內外研究的血漿代用品種類已達30多種,但臨床實際應用僅為5~6種,主要有右旋糖酐、羥乙基淀粉以及改性明膠等。國內血漿代用品的主流品種只有右旋糖酐和羥乙基淀粉。

    羥乙基淀粉系由淀粉水解后與環氧乙烷反應所生成水溶性淀粉衍生物。按照分子量和取代程度劃分為:

 
   HES的擴容強度主要決定于分子量大小,體內停留時間則主要取決于羥乙基化程度。低分子量HES擴容強度小,而高取代級HES因體內停留時間過長可能會發 生凝血機制受損和體內蓄積,為達到有效性和安全性的統一,早期的高分子量、低分子量的HES以及高取代級的HES正逐漸被中分子量低取代級的HES取代。

    國外HES產品規格主要有分子量為2、7、13、20萬以及45萬等多種,臨床使用以20萬分子量的居多,多數與0.9%氯化鈉注射液配伍。

    國內企業生產的羥乙基淀粉有平均分子量為2萬和4萬兩種,又稱羥乙基淀粉“706”代血漿,濃度均為6%,配方中均與0.5%氯化鈉注射液配伍,二者均在 腎閾范圍內(7萬),進入體內后由腎臟迅速排泄,未能達到良好的血容量擴張效果,也就無法實現恢復血液動力學平衡,因而也就不能很好的實現正常的微血管循 環,改善血液變學,提高供氧和器官功能的目的。

    目前臨床上使用的羥乙基淀粉200/0.5制劑(如:“賀斯”)均為氯化鈉注射液。大量臨床應用資料顯示輸注6%的羥乙基淀粉200/0.5氯化鈉注射液 后,動脈血pH輕度下降,而PCO2無明顯變化,表明有代謝性酸中毒的存在,這與HES溶解在等滲NaCl中有關。

    隨著酸中毒的加深,表現的癥狀主要有:(1)呼吸深快,通氣量增加,PCO2下降,可減輕pH下降幅度,有時呼氣中帶有酮味;(2)面部潮紅、心率加快, 血壓常偏低,神志不清,甚至昏迷,病人常伴有嚴重缺水的癥狀;(3)心肌收縮力和周圍血管對兒茶酚胺的敏感性降低,引起心律不齊和血管擴張,血壓下降,急 性腎功能不全和休克;(4)肌張力降低,腱反射減退和消失;(5)血液pH值、二氧化碳結合力(CO2CP)、SB、BB、BE均降低。

    為了克服目前上市的代血漿產品的以上副作用,為患者提供更安全、有效的代血漿,我們在羥乙基淀粉(200/0.5)原料國產化研制成功的基礎上,進一步研 究開發了羥乙基淀粉200/0.5乳酸鈉林格注射液。本品中的Cl-水平比0.9%氯化鈉注射液更接近于正常生理范圍,含有接近生理水平Ca2+、 Mg2+、K+、Na+、C3H5O3-等電解質,可以維持肌體電解質和酸堿內環境的穩定,臨床使用更加安全。

    本項目在國內屬于獨家研究開發,該項目的成功開發將能為患者提供一種更有效、更安全的代血漿產品,必將產生良好的社會效益和經濟效益。

三、國內外研究現狀和發展趨勢

    如何更有效地防止和治療低血容量和休克,提高患者的生存率,一直是臨床醫生關注的課題。

    自1887年鹽溶液用于救治出血性休克以來,各種晶體溶液廣泛用于臨床。但要真正有效擴充血管內容量,晶體液并不是一個好的選擇,過量輸入還會降低膠體滲 透壓而導致水腫。白蛋白所提供的膠體滲透壓對維持血管內容量和防止水腫的臨床療效較好,一直被認為是容量治療的金標準,但來源有效,治療費用高。1915 年Hogan第一次將人造膠體溶液—明膠溶液用于臨床,但由于其較弱的擴容作用和不良反應的發生促使人們不斷探索更理想的膠體溶液。1945年,右旋糖酐 用于臨床,其擴容作用強,但對凝血因子和腎功能有抑制。1962年,Thompson首次將羥乙基淀粉引入臨床。經過數十年的工藝改進,羥乙基淀粉已逐漸 成為歐美國家最受歡迎的人造代血漿。

    羥乙基淀粉是高支鏈淀粉化合物的衍生物,在人和動物體內,支鏈淀粉可以被A-淀粉酶迅速水解并從腎臟排泄。HES從血液循環中消除有3條途徑,即經腎排 出、重新分布和從胃腸道排出,以前兩條途徑為主。支鏈淀粉上的脫水葡萄糖分子被羥乙基化,輸入體內后就不易被降解,在血液循環中能停留較長時間,維持血漿 膠體滲透壓羥,羥乙基的取代主要是在脫水葡萄糖殘基的C2和C6位上。

    HES制劑的理化特性取決于濃度、平均分子量( 簡稱MW)、克分子取代級(簡稱MS)和C2/C6的比值,因它們的不同而有差別。

    在歐洲市場HES的規格種類很多,按照不同的濃度、MW和MS可以組合成多種多樣的制劑規格。主要使用的制劑有:①希他淀粉(hitastarch),其 濃度為6%,MW為450kDa,MS為0.7是第一代的LMW-HES,1次靜脈注射后24h內排出40%,8d內排出64%,增加血容量維持時間較 長;②噴他淀粉(pentastarch),其濃度為10%,MW為260kDa,MS為0.45,與希他淀粉比較在血液循環中被淀粉酶水解更快 些,24h內約從尿中排出70%;③Pentafrication,是一個與噴他淀粉相似,被淀粉酶水解后可完全通過濾膜的溶液,其MW為 280kDa,MS為0.5,目前還沒有上市的商品。不同的HES制劑對血液的流變學、血凝和膨脹壓等會有不同的影響,它們的靜脈半衰期也會不同。

    目前歐美洲市場上使用最多的是中分子量HES。因為HES的擴容強度通常取決于體內分子量大小。體內停留時間則主要由HES的羥乙基化程度大小MS決定。 低分子量HES擴容強度小,而高取代級HES因體內停留時間過長可能會發生凝血機制受損和體內蓄積。所以為了兼顧有效和安全性,中分子量低取代級的HES 逐漸替代了早期的高分子量、低分子量或高取代的HES。

    羥乙基淀粉200/0.5即是中分子量低取代級HES的代表藥物,其平均分子量為200000D,平均克取代級為0.5。與其它膠體溶液相比,其具有更高效、更安全、效價比更高的特點。

    羥乙基淀粉200/0.5與其它的各類膠體比較,具有獨特的防止和阻塞毛細血管滲漏作用,顯著改善血流量、微循環和器官灌注,改善氧供、氧合和氧耗,防止 組織缺氧和器官衰竭,可節約供血和白蛋白、降低治療費用。羥乙基淀粉200/0.5具有特殊的藥代動力學特性,安全可靠,不影響腎功能和止血機制,具有最 低的過敏樣反應發生率,可用于等容或高容量擴容,是治療血容量不足,改善血漿容量、血液動力學和血液流變學、改善氧供和氧耗的首選藥物,可以節約白蛋白和 血漿的供應,降低患者的治療費用。由于本品高效性、安全性和高效價比,已逐步替代明膠、右旋糖酐,成為血容量治療的首選藥物。

    綜合國內外羥乙基淀粉制劑應用情況,不同分子量的羥乙基淀粉氯化鈉注射液在多個國家上市,國內臨床使用的制劑主要為其低、中分子量的氯化鈉注射液。

    高分子量(45萬)羥乙基淀粉乳酸鈉林格注射液在美國上市,低分子量(7萬)羥乙基淀粉乳酸鈉林格注射液在日本上市,中分子量(20萬)羥乙基淀粉為我們率先研究開發,由于其安全性高、療效好,成功開發必將代替其氯化鈉注射液。

四、項目進展狀況

    羥乙基淀粉200/0.5乳酸鈉林格注射液已經取得臨床研究批件,臨床研究啟動會議已經開過,待合作后啟動。該項目已經申請發明專利。尋求技術轉讓。合作方式和轉讓價格另議。

五、合作聯系方式


 

    研究單位:安徽省新星藥物開發有限責任公司
    地    址:合肥市高新技術產業開發區科學大道110號創業中心F9A三層西
    郵    編:230088
    電    話:0551-65146308
    傳    真:0551-65147078
    手    機:
13905605225
    聯 系 人:李曉祥  
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