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艾司利卡西平醋酸酯項目介紹

發布時間:2014-10-21 09:25:37 瀏覽次數:
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   1.基本情況

1.1藥品名稱:艾司利卡西平醋酸酯

英文名稱:Eslicarbazepine acetate

漢語拼音:Aisilikaxipingcusuanzhi

化學名稱: [(S)-(–)-10-乙酸-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺

1.2化學結構式、分子式、分子量

化學結構式:\
 
分子式:C17H16N2O3

分子量:296.32

1.3.藥理類型及作用機制

    Eslicarbazepine acetate 是(S)利卡西平的前藥,能夠阻斷電壓門控鈉通道,抑制鈉通道依賴型神經遞質釋放,與卡馬西平和奧卡西平類似。該藥物不能與苯二氮,GABA 和谷氨酸受體結合,其競爭性作用于電壓門控鈉通道的位點2,使其失活,并保持失活狀態的穩定,維持神經元重復放電。

1.4.制劑的類型和規格
 
    本品為原料藥,同時申報的制劑為艾司利卡西平醋酸酯片,規格:400mg,600mg.

1.5擬用于臨床的適應癥及用法用量

    適應癥:與其他抗癲癇藥聯用,用于部分發作性、伴有或不伴有繼發性全身發作癥狀的18歲以上癲癇癥患者。

    用法用量:與抗驚厥藥物聯合應用。推薦劑量為400mg,每天一次,1~2周后可增加至800mg,每天一次,根據個體反應,劑量可增加至1200mg,每天一次。

1.6注冊分類及其依據

     歐洲醫藥管理局( EMEA)于2009年2月批準該藥以商品名Zebinix和Exalief在歐洲上市,而其在美國和加拿大的上市前臨床研究也在進行中。

     本品在國內尚未上市,按照《藥品注冊管理辦法》,屬化學藥品3.1類。

2.立題背景

    癲癇是一種臨床綜合征,它的特征是大腦神經細胞反復發作的異常放電,導致的大腦功能失調。癲癇不是一個單獨的疾病,引起癲癇的原因多種多樣,其臨床癥狀也千差萬別。但是,癲癇發作時腦部大量神經細胞的異常、過度、同步性放電,在各種癲癇都是相同的。

    根據WHO 的數據報道,世界上超出五千萬人口患有癲癇,且每萬名患者中至少有50 人會同時發作。國內的癲癇流行病學調查表明:我國癲癇的發病率約23/10萬/年左右,而患病率為3.5%-4.8%。其中用藥物不能控制的頑固性癲癇約 占20%左右。癲癇給患者個人、家庭和社會都造成了很大危害和影響。因此癲癇的治療引起了社會廣泛關注。

    癲癇的治療包括藥物治療、手術治療、物理治療和心理治療等多種方法,其中藥物治療是目前最常用、最重要的手段。抗癲癇藥物可通過兩種方式來消除或減輕癲癇 發作,一是影響中樞神經元,以防止或減少他們的病理性過渡放電;其二是提高正常腦組織的興奮閾,減弱病灶興奮的擴散,防止癲癇復發。

    癲癇發作有多種分類方法, 1981年國際抗癲癇聯盟根據發作類型和腦電圖表現, 將癲癇發作分為全面性發作、部分性發作和不能分類的發作。部分性發作又分為無意識障礙的簡單部分性發作( 指僅有運動性、感覺性、自主神經性或精神性發作) 和伴有意識障礙的復雜部分性發作( 指精神運動性發作) , 有時部分性發作可發展至全面性發作。部分性發作是癲癇最常見的類型, 使用目前上市的抗癲癇藥物治療,約有58%的部分性發作患者達不到控制,對其治療是目前癲癇治療的一個重大挑戰,對這些病人,通常需要1~3種抗癲癇藥物 聯合應用,以達到控制發作的目的。

    提高病人對抗癲癇藥物的依從性也是一個重點研究領域,依從性差的病人更易發生突然發作和死亡。此外,抗癲癇藥物普遍存在如頭昏,幻覺等不良反應,約97%的病人受到不良反應的困擾。

    艾司利卡西平醋酸酯(ESL)是為提高卡馬西平(CBZ) 和奧卡西平(OXC)的療效、改善其耐受性而開發的抗癲癇新藥,為CBZ類第3代藥物S-利卡西平的前藥、OXC的活性代謝物。在化學結構上,與CBZ、 OXC具有相同的5-氨甲酰基取代的苯二氮母核,主要在10-11為不同。這種特殊結構使ESL產生不同于CBZ和OXC的代謝特點:

   (1)ESL不會代 謝為CBZ-10,11環氧化物,CBZ-10,11環氧化物被認為是CBZ產生不良反應的主要原因。同時與CBZ不同,ESL無代謝自誘導作用;

   (2)ESL是前體藥物,在體內直接代謝為S-利卡西平。而OXC在體內代謝為S-利卡西平和R-利卡西平。對小鼠的研究表明,S-利卡西平通過血腦屏障 具有選擇性,S-利卡西平通過血腦屏障率是R-利卡西平的兩倍。Ⅲ期臨床研究顯示艾司利卡西平:醋酸酯與其他抗癲癇藥物聯合應用時,可有效降低癲癇部分性 發作患者的發作頻次,且安全性好,并可提高患者生活質量。同時,其與其它藥物相互作用小,其藥代動力學特征可以一天一次給藥,患者依從性好。目前,在歐洲 已批準用于部分發作的聯合治療。單獨用于癲癇以及兒童癲癇患者的臨床研究正在開展中。

3.藥理作用特點

   研究發現,本品能阻斷大鼠大腦皮層突觸體上電壓門控鈉通道,且IC50明顯低于CBZ( 138μmol•L - 1 vs 210 μmol•L - 1 ) ; 當濃度為30、100、300μmol•L - 1時,本品對Na+攝取的抑制率更高( 52.6%、73.4%、95.6% vs 22.6%、
44.3%、64.8% ) 。

    電生理實驗顯示:本品能抑制小鼠神經母細胞瘤細胞鈉電流,在電壓為-100、- 90、- 80、- 70 mV時,其IC50中值分別為4337、618、238、139μmol•L -1 ,而CBZ相應的IC50中值分別為1506、594、194、101μmol•L- 1。本品和CBZ置換細胞中[H3 ]2BTX (肉毒素)的能力也相近, IC50分別為222和361μmol•L-1;抑制22Na+ 攝取的IC50分別為36和138μmol•L-1。但即使兩種藥物濃度達到300μmol•L-1時,也都不能置換[H3 ]-石房蛤毒素。可見,本品主要以電壓依賴方式,通過與未激活的鈉通道的競爭性作用來抑制鈉電流,表明其抗驚厥作用可能通過選擇性抑制神經元的快速放電來 調節。

    MTT法測定結果表明: 本品濃度為50~100μmol•L-1時,對大鼠海馬神經細胞無毒性,而相同濃度下的CBZ和OXC 都有明顯的神經毒性; 與CBZ和OXC共培養可使神經細胞的凋亡相關標志物增加,而本品則無此作用。但這3個化合物都能保護海馬神經細胞不受卡因酸、藜蘆堿或腦缺血的侵害。

    在最大電擊誘導的癲癇模型大鼠中進行的試驗發現:經口給藥時,本品的抗癲癇活性與CBZ相當,優于OXC,其ED50分別為417、514、1010 mg•kg- 1;而腹腔注射時,本品的抗癲癇活性與OXC相當,稍低于CBZ,其ED50分別為6.3、6.1、3.4 mg•kg-1。

    研究人員采用Rotarod實驗評價了本品對患者運動功能的影響,結果,經口給予和靜脈注射時,本品半數中毒劑量(TD50 )分別為358.7和78.6 mg•kg-1 , CBZ的TD50為251.0和27.4 mg•kg-1;而OXC的TD50分別大于1000和40.1 mg•kg-1。

    在向自由活動的大鼠腦部海馬區微量灌注印防己毒素誘發癲癇前2小時經口給予本品30 mg•kg-1,可預防75%的大鼠癲癇發作,且該劑量對行為或腦電特性,包括睡眠和覺醒周期沒有影響。另外,在對NMR I小鼠每日兩次雙側角膜刺激誘導癲癇前15分鐘腹腔注射本品100 mg•kg-1,可顯著降低癲癇發展程度。

4.臨床評價

   在有1049名癲癇部分性發作患者參加的為期12周的3項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究表明:與安慰劑組相比,艾司利卡西平醋酸酯 (800和1 200 mg, qd)分別能使經1~3種抗癲癇藥治療仍未愈的患者的癲癇發作頻次降低36%和46%,且本品兩個劑量組的療效反應(癲癇發作頻次降低50%以上)率也更 高( 36% , 44% vs 22% ) ;連續治療6周出現短暫性不良反應,主要為眩暈、嗜睡、頭疼、惡心等,本品治療組和安慰劑組分別有84.8%和90.3%的患者不良反應為輕、中度。

    以上研究還考察了本品的主要代謝物S-利卡西平的AUC與抗癲癇作用之間的關系,結果表明隨本品劑量增加,其抗癲癇作用(以癲癇降低頻次為指標)加強,癲癇不發作或發作頻次減少50%以上的概率隨體內S-利卡西平的濃度的增加而提高。

    一項為期1年的臨床研究考察了長期服用本品的療效和安全性,結果, 68.6%的癲癇患者完成了1年的治療, 11.4%的患者因治療引起的輕、中度不良反應而退出試驗; 患者每日平均服用本品800 mg, 52周后癲癇發作頻次降低39% ,療效反應率最高達42%;連續12周癲癇不發作的患者比例隨服藥時間增加而增多,由服用5~16周的5%增加到服用41~52周的11%;經長期治療 后,患者的生活質量和消極情緒也顯著改善。

5.國內外有關該品的知識產權等情況

    經檢索,本品在中國無化合物專利。目前已申請的專利的包括用途和制劑專利,均未獲得批準 。因此開發本品不存在知識產權問題。







    研究單位:安徽省新星藥物開發有限責任公司
    地    址:合肥市高新技術產業開發區科學大道110號創業中心F9A三層西  
    郵    編:230031
    電    話:0551-65146308  
    傳    真:0551-65147078
    手    機:13905605225

    聯 系 人:李曉祥 
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