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苯甲酸阿格列汀及其片劑

發布時間:2014-10-21 09:24:09 瀏覽次數:
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   一、藥物基本信息

    新藥類別:3+6

    化學名稱:苯甲酸阿格列汀 Alogliptin benzoate

    劑型:片劑

    規格:6.25mg

    適應癥:2型糖尿病

    用法用量: 成人的劑量為每天25mg, 一次服用。

二、產品特點

    苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate)是日本Takeda公司研發的絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑,能維持體內胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖 依賴性促胰島素多肽(GIP)的水平,促進胰島素的分泌,從而發揮降糖療效。2010年4月獲得日本厚生勞動省的上市批準。

   DPP-Ⅳ是由766個氨基酸組成的錨在細胞膜上的跨膜蛋白質分子,在血漿和很多組織的細胞上廣泛存在,淋巴細胞表面存在的DPP-Ⅳ被稱為CD26,在 免疫系統中起著重要作用。DPP-Ⅳ是體內外促使GLP-1降解失活的主要關鍵酶之一,該酶能通過水解GLP-1的N端第2位丙氨酸致使其失活,所以抑制 該酶后可以提高GLP-1濃度,促使胰島細胞產生胰島素,同時降低胰高血糖素濃度。

    
Alogliptin高度選擇性地顯著抑制DPP-4,延緩胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)的滅活。GLP-1有助于改善胰島β細胞功能,增加胰島素分泌,到目前為止,Alogliptin 可用于下列血糖控制不好的2型糖尿病患者:單純飲食和運動療法治療者,可單獨使用Alogliptin;飲食和運動療法及α-葡萄糖苷酶抑制劑(α- glucosidase inhibitor)或噻唑烷二酮類治療者,可加用Alogliptin。Alogliptin具有很強的靶向特異性,在病人血糖正常時該藥沒有活性,不 會導致低血糖。

    Alogliptin對于2型糖尿病病人耐受性良好,無劑量限制性毒性,在多劑量給藥時未出現藥物蓄積現象,肝、腎功能不全病人亦無需調整劑量且藥動學結 果也不受食物影響在研究中亦未發現嚴重不良反應事件和死亡的病例也沒有病人因不良反應而中途退出在已發現的不良反應中,最常見的為頭痛,此外還有便秘和低 血糖。

二、藥理與臨床

    藥理作用: 阿格列汀為絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑,能維持體內胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)的水平,促進胰島素的分泌,從而發揮降糖療效。

    臨床應用: 糖尿病是由于胰島素分泌及(或)作用缺陷引起的以血糖升高為特征的代謝病。長期血糖控制不佳的糖尿病患者,可伴發各種器官,尤其是眼、心、血管、腎、神經 損害或器官功能不全或衰竭,導致殘廢或者早亡。糖尿病是一種世界性的流行性疾病,其患病率日益增高,據WHO的估計,目前全球已有糖尿病患者1.75億左 右,至2025年將達3億。中國糖尿病患病率亦在急劇增高,從20世紀80年代至90年代中期增加了4~5倍,估計現已有糖尿病患者三四千萬。我國屬糖尿 病患病大國,目前世界排名第二,防治糖尿病的任務非常的艱巨,降糖藥物的市場是非常大的。

    阿格列汀高度選擇性地顯著抑制DPP-4,延緩胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)的滅活。研究顯示,阿格列汀對DPP-Ⅳ的IC50為7nmol/L;對DPP-Ⅱ,DPP-Ⅲ,DPP-Ⅸ脯氨酰肽鏈 內切酶(PREP)、呈纖維細胞活化蛋白(FAP/seprase)和類胰蛋白酶也有相對較高的選擇性給大鼠單劑量使用本品10 mg/kg,對DPP-Ⅳ的平均峰值抑制率大于85%,且抑制效應持續12小時以上。給犬經口單劑量使用本品3 mg/kg,對DPP-IV的平均峰值抑制率大于95%,給藥后0.5小時達最大抑制效應,且在給藥后12小時仍能維持明顯的抑制效應。給猴經口單劑量使 用本品2-30 mg/kg,對DPP-Ⅳ的平均峰值抑制率大于80%,且在給藥后約24小時達最大抑制效應。給C57BL6小鼠經口單劑量使用本品后,其葡萄糖耐量改 善,且血漿胰島素水平提高。

    一項在2型糖尿病患者中進行的雙盲、隨機、安慰劑對照臨床試驗評價了本品多劑量使用的有效性及耐受性。受試患者分別接受本品(25、100或400 mg)或安慰劑治療,1日1次,共14天,共有54名受試者完成了該項試驗。結果顯示,本品可大幅度抑制血漿DPP一Ⅳ活性;在用藥第l天和第14天,本 品所有劑量組的峰值抑制率為93.8%~98.8%;到達峰抑制作用的中值時間是1.0一2.5h;在藥后第14天末次給藥后72小時,藥品各劑量組的平 均抑制率為66.3%一81.6%;在第14天,與基線值(第1天)相比。本品所有劑量組的平均餐后血糖濃度均顯著下降,下降值分別39.9、48.6和 68.3 mg/dL;且本品所有劑量均耐受性良好。

    阿格列汀與磺酰脲類、二甲雙胍、噻唑烷二酮類和胰島素等目前臨床上標準降糖藥聯用的療效表明本品可明顯降低血紅蛋白Alc水平,且均達到主要指標,耐受性良好,對病人體重影響不明顯,與安慰劑相比,未增加低血糖發生率。

三、研究狀況

    該項目由日本武田進口中國注冊,與2013年8月份批準在中國上市,目前國內企業均以3+3申報臨床研究的。

    我公司根據武田的進度按照3+6進行研發,已經完成所有前期工作,擁有穩定的大生產工藝,是目前國內研究最完善的企業之一。
     



 
    研究單位:安徽省新星藥物開發有限責任公司
    地    址:合肥市高新技術產業開發區科學大道110號創業中心F9A三層西   
    郵    編:230031
    電    話:0551-65146308  
    傳    真:0551-65147078

    手    機:13905605225
    聯 系 人:李曉祥
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