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奈拉濱項目轉讓

發布時間:2014-10-16 09:14:34 瀏覽次數:
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   一、基本情況

1、藥品名稱

   通用名:奈拉濱

   英文名:nelarabine

   漢語拼音:Nailabin

   化學名稱:2-氨基-9- -D-阿拉伯呋喃糖腺嘌呤-6-甲氧基-9H-嘌呤
           2-amine-9-β-D-Arabinofuranosyl-6-methoxy-9H-purin

   分子式:C11H15N5O5

   分子量:297.28

2.藥理類型及作用機制

    奈拉濱為脫氧鳥苷類似物9-β-阿糖鳥嘌呤(ara-G)的前藥,ara-G水溶性差,加甲氧基為本藥,在體內它被腺苷脫胺酶催化,脫甲氧基成為ara- G,經脫氧鳥苷激酶和脫氧胞嘧啶核苷激酶依次單磷酸化生成活性的5’-三磷酸ara-GTP,白血病母細胞中蓄積ara-GTP,PNP缺乏導致dGTP 選擇性地在T細胞中積累,而dGTP在B細胞中迅速降解,使其在B細胞中無堆積。細胞內dGTP的堆積可抑制DNA合成,阿糖鳥苷可選擇性地毒殺T細胞白 血病的細胞,導致細胞死亡。其他作用機制可能為奈拉濱的細胞毒性和系統毒性。

    T細胞急性淋巴細胞性白血病通常發病于較大的兒童、青少年和青年,較B細胞急性淋巴細胞性白血病不太常見。T細胞急性淋巴細胞性白血病和T細胞淋巴母細胞 性淋巴瘤認為是同樣疾病的不同臨床表現,通常用長春新堿、強的松、蒽環類抗生素、天冬酰胺酶、環磷酰胺和阿糖胞苷治療,通常預后復發。

    奈拉濱治療后復發或治療抵抗患者的多中心II期臨床試驗(28例成人患者,39例兒童患者)的數據顯示,21%的成人和23%的兒童可獲得完全緩解或未達 到血液學完全復原的完全緩解。緩解的時間通常足夠進行干細胞移植程序,奈拉濱治療的總體中位生存時間為成年人21周、兒童13周。
 
3.制劑的劑型、規格

    本品為原料藥,同時申報的制劑為奈拉濱注射液,規格為50ml:250mg。
 
4、擬用于臨床的適應癥及用法用量

    適應癥:用于治療至少兩種治療方案無效或治療后復發的T細胞急性淋巴細胞性白血病(T-ALL)和T細胞淋巴母細胞性淋巴瘤(T-LBL)。

    用法用量:儲存在聚氯乙烯(PVC)輸液袋或玻璃瓶中。奈拉濱注射劑經靜脈給藥,無需再進行稀釋,成人患者每次靜脈輸注時間為2小時,兒童患者則為1小時。給予奈拉濱注射劑前,護士或藥師應目測檢查制劑產品中是否含有微粒物質或是否發生顏色改變。

    成人推薦劑量1500mg/m2;,靜脈輸注2小時,21天為一療程,在第1、3、5天給藥,無需稀釋。兒童推薦劑量為650mg/m2;,靜脈輸注1小 時,21天為一療程,連續輸注5天,無需稀釋。成人兒童的推薦治療期未明確,臨床試驗中,除非患者病情加重,不能耐受毒性,即將進行骨髓移植或不再進行治 療。
 
5.注冊分類及其依據

    奈拉濱(nelarabine)奈拉濱是脫氧鳥苷類似物9-β-D-阿糖呋喃糖鳥嘌呤(ara-G)的前體藥物,由葛蘭素史克 (GlaxoSmithKline)公司研發,在2005年10月份首次上市。本品在國內尚未批準生產和進口,按照《藥品注冊管理辦法》,本品屬化學藥品 3.1類。
 
二.立題背景

    白血病(leukemia)是小兒時期最常見的惡性腫瘤,15歲以下兒童白血病的發病率為4/10萬左右,約占該時期所有惡性腫瘤的35%。我國每年平均 有15000左右15歲以下的兒童發生白血病。其特點是白血病細胞在骨髓中惡性增生,并浸潤至其他組織與器官,從而產生一系列臨床癥狀。0至14歲兒童成 為白血病的高發人群,其中0至4歲兒童死亡率最高。化學毒物、藥物、吸煙飲酒、電磁輻射、大氣污染都是造成兒童白血病高發的可能因素,其中室內裝修造成的 室內空氣污染又是最重要的誘因。90%以上的兒童白血病為急性白血病,其中70%~85%為急性淋巴細胞白血病(ALL)。

    聯合化療治療急性白血病(AL)已有40余年歷史。現今5年無病生存率(DFS)急性髓系白血病(AML)為30%~40%,兒童ALL約80%,成人ALL約40%。現代化療聯合造血干細胞移植(SCT)使一部分AL得以治愈已成為可能。

   迄今AML的標準誘導治療仍是柔紅霉索(DNR,45~60 mg·m-2.d-1,第1-3天)+阿糖胞苷(Ara-C,100 mg.m-2.d-1,靜脈持續滴注,第1~7天)即所謂的“DA3+7”方案,該方案年齡<60歲的AML患者完全緩解(CR)率為 6O%~70%。其他方案并不優于標準的DA方案。當AMI 達CR后為了清除微小殘留病減少復發必須進行誘導緩解后治療。誘導緩解治療策略包括強化鞏固治療、大劑量化疔、放/化療聯合自身(Auto-)/異基因 (Allo-)SCT,或小劑量維持治療。ALL誘導治療通常采用VCR(長春新堿)、潑尼松和蒽環類(主要是DNR)為主的常規誘導緩解方案,上述三藥 方案基礎上還可加用門冬酰胺酶(L-asp)和/或環磷酰胺(cy)(T-ALL亦可加用Ara-C),治療周期一般為4~6周。除成熟B—ALL以外的 ALL一般主張維持治療。但其合適的藥物組合、用藥劑量和維持時問尚無定論,常用方案是6-MP75~100mg.m-2.d-1 和每周MTX 20mg.m-2 ,需歷時2—3年,其間可加用原誘導方案作定期再強化治療。白血病“庇護所”(如中樞神經系統、睪丸、卵巢、眼眶等)治療也是ALL誘導緩解后治療的一個 重要環節,其中主要是中樞神經系統白血病(CNSI )的預防。難治/復發是AL治療失敗的主要原因。

    奈拉濱(nelarabine)是脫氧鳥苷類似物9-β-D-阿糖呋喃糖鳥嘌呤(ara-G)的前體藥物,在2005年10月份首次上市。
 
4、國內外研究及臨床使用情況
     
    奈拉濱(nelarabine)由葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)公司研發, 2005年10月28日FDA快速通道批準葛蘭素史克公司的奈拉濱在美國上市。
 
三.品種特點

3.1 藥理作用及作用機制
 
    奈拉濱是脫氧鳥苷類似物9-β-D-阿糖呋喃糖鳥嘌呤(ara-G)的前體藥物。奈拉濱在腺苷脫氨酶(ADA)的作用下脫去甲基轉變為ara-G,隨后, 又在脫氧鳥苷激酶和脫氧胞苷激酶的作用下,經單磷酸化作用途徑轉變為具有活性的ara-G三磷酸鹽(ara-GTP)。ara-GTP可在白血病原始細胞 (leukemia last cell)中逐漸積聚,并與DNA相結合,從而起到抑制DNA合成,促進白血病細胞死亡的作用。此外,奈拉濱的抗癌機制可能還與其細胞毒性和全身毒性作用 有關。
 
3.2藥代動力學

    復發性白血病或淋巴瘤患者的藥代動力學研究發現,奈拉濱和ara-G在血漿中的消除迅速,在給予1500mg/m2劑量的奈拉濱后,兩者半衰期分別為30 分鐘和3小時。研究還發現,ara-G通常在奈拉濱給藥完畢時達到峰濃度,而且其峰濃度數值通常也大于奈拉濱的峰濃度,表明奈拉濱可在體內迅速、完全地轉 化為ara-G。奈拉濱和ara-G部分經腎臟消除,28名成年患者在給予奈拉濱后24小時測得的奈拉濱和ara-G的平均腎排泄率分別為 6.6±4.7%和27±15%。

    沒有臨床關于藥物相互作用的數據。根據體外研究,細胞色素P450抑制劑或誘導劑不影響奈拉濱的代謝。奈拉濱對細胞色素P450物質代謝的影響沒有研究。沒有研究腎或肝功能障礙患者的藥代動力學。
 
3.3毒性和不良反應

    奈拉濱所致的神經毒性屬于劑量限制性毒性反應。患者在用藥期間應密切留意是否出現意識模糊、嗜睡、驚厥、共濟失調、感覺異常和感覺減退等癥狀。曾經接受過鞘內化療或顱脊放療的患者應用奈拉濱后出現神經毒性反應的風險將增大。

    奈拉濱還有可能引起白細胞減少癥、血小板減少癥、貧血和中性粒細胞減少癥(包括發熱性中性粒細胞減少癥),因此應用奈拉濱的患者應常規進行全血細胞計數(包括血小板計數)。

    根據標準治療方案,正在應用奈拉濱的腫瘤溶解綜合征患者并發高尿酸血癥時,可通過靜脈水合方式加以緩解;存在高尿酸血癥風險的患者還可考慮服用別嘌醇進行治療。應用奈拉濱的免疫缺陷患者應避免注射活疫苗。

    迄今尚未見有關奈拉濱和ara-G藥物相互作用的報道。體內實驗發現,奈拉濱和ara-G不會明顯抑制人細胞色素P450同功酶1A2、2A6、2C8、2C9、2C19、2D6、或3A4的活性。

     兒童患者應用奈拉濱后最常見的是血液系統不良事件(如貧血、白細胞減少、中性粒細胞減少和血小板減少)。在非血液系統不良事件中,最常見的是頭痛、轉氨酶水平升高、血鉀水平降低、血白蛋白水平降低、血膽紅素水平升高和嘔吐。

    成年患者應用奈拉濱后最常見的不良事件為疲勞、胃腸道不適(如惡心、腹瀉、嘔吐和便秘)、血液系統不良事件(如貧血、中性粒細胞減少和血小板減少)、呼吸系統不良事件(咳嗽和呼吸困難)、神經系統不良事件(嗜睡和頭暈)以及發熱。

四.國內外有關該品種的知識產權的情況

    奈拉濱(nelarabine)由葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)公司研發, 2005年10月28日FDA快速通道批準葛蘭素史克公司的奈拉濱在美國上市。經檢索,該品未在中國申請專利和行政保護,因此開發本品不存在知識產權問題。
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